Nature子刊：中國學(xué)者發(fā)現(xiàn)維持睪丸免疫微環(huán)境穩(wěn)態(tài)的新機制
? ? ? ?作為睪丸間充質(zhì)基質(zhì)細胞,，間質(zhì)干細胞（SLC）在治療男性性腺功能減退癥方面顯示出巨大的前景,。間充質(zhì)基質(zhì)細胞的治療功能很大程度上取決于它們通過免疫反應(yīng)的相互調(diào)節(jié)。然而,，SLCs的免疫調(diào)節(jié)特性仍不清楚,。
? ? ? 2024年3月8日，中山一院男科鄧春華教授作為通訊作者在Nature Communications發(fā)表題為“Stem Leydig cells support macrophage immunological homeostasis through mitochondrial transfer in mice”的研究論文,，該研究觀察到SLCs移植恢復(fù)了缺血再灌注損傷小鼠模型的雄性生育力和睪酮生成,。SLCs通過線粒體轉(zhuǎn)移到巨噬細胞來阻止炎癥級聯(lián)反應(yīng)，中山大學(xué)張敏教授及華南理工大學(xué)施雪濤教授為共同通訊作者,。
? ? ? ?活化的巨噬細胞釋放的活性氧(ROS)通過瞬時受體電位陽離子通道亞家族成員7 (TRPM7)介導(dǎo)的方式誘導(dǎo)線粒體從SLCs轉(zhuǎn)移到巨噬細胞,。值得注意的是，在移植的 SLC 中敲除 TRPM7 會損害睪丸缺血再灌注和睪丸衰老小鼠模型的治療結(jié)果,。這些發(fā)現(xiàn)揭示了SLCs移植的新機制,，可能有助于保護免疫相關(guān)性腺功能減退癥男性患者的睪丸功能。
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? ? ? ?睪丸功能依賴于穩(wěn)態(tài)的間質(zhì)微環(huán)境,，這對于持續(xù)的精子發(fā)生至關(guān)重要,。組織駐留間充質(zhì)基質(zhì)細胞是損傷的傳感器，積極與組織微環(huán)境進行通信,。間質(zhì)干細胞（SLC）是駐留在睪丸間質(zhì)中的組織特異性多能基質(zhì)細胞,。然而,，只有少數(shù)自體SLC可以分化為LC，并且在衰老的非人靈長類動物模型中,，移植后僅4-8周血清睪酮水平的增加以低度炎癥反應(yīng)為特征,。人們普遍認為，間充質(zhì)基質(zhì)細胞的修復(fù)功能依賴于它們與許多組織中免疫微環(huán)境的相互作用,。然而,，SLCs是否對局部微環(huán)境具有廣泛的免疫調(diào)節(jié)特性尚未得到研究。
? ? ? ?睪丸駐留TCF21+間充質(zhì)基質(zhì)細胞類似于SLC,，可在損傷或衰老時被激活以支持 LC 再生,。值得注意的是，TCF21+間充質(zhì)基質(zhì)細胞和巨噬細胞之間發(fā)生了細胞間對話,。雖然其機制尚未完全闡明,，但這些證據(jù)表明SLCs可能是潛在的睪丸特異性微環(huán)境免疫調(diào)節(jié)劑。因此,，明確SLCs與睪丸免疫相互調(diào)節(jié)的機制,，探索新的治療靶點，增強基于SLCs的細胞治療勢在必行,。
? ? ? ?巨噬細胞作為睪丸初級固有免疫細胞,，在睪丸發(fā)育、組織修復(fù)和睪丸衰老的病理生理過程中起著至關(guān)重要的作用,。巨噬細胞和間質(zhì)細胞之間的細胞間交流有助于生殖細胞發(fā)育的良好狀態(tài),。在穩(wěn)態(tài)條件下，巨噬細胞與精原細胞密切相關(guān),，調(diào)節(jié)類固醇生成,，并在精原微環(huán)境中發(fā)揮作用。此外,，巨噬細胞是固有免疫的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,，負責(zé)急性炎癥和慢性炎癥。睪丸體細胞中與衰老相關(guān)的改變還以炎癥誘導(dǎo)基因的上調(diào)為特征,。線粒體是免疫反應(yīng)的核心。有證據(jù)表明,，急性和慢性炎癥反應(yīng)與巨噬細胞線粒體功能障礙有關(guān),。然而，睪丸巨噬細胞在這種炎癥生態(tài)位中調(diào)節(jié)組織穩(wěn)態(tài)的機制需要進一步探索,。
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文章模式圖（圖源自Nature Communications）
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? ? ? ?該研究通過使用睪丸扭轉(zhuǎn)的急性損傷小鼠模型,，發(fā)現(xiàn)SLCs可以快速感知損傷信號，并通過納米管與常駐巨噬細胞建立連接,，通過納米管將線粒體從SLC轉(zhuǎn)移到鄰近的活化巨噬細胞,。這一過程受SLCs表達的模式識別受體TRPM7的調(diào)控,。線粒體增殖可減弱巨噬細胞的炎癥特征。SLCs通過重塑間質(zhì)微環(huán)境促進LCs再生,，恢復(fù)精子發(fā)生和生育能力,。機制上，用短發(fā)夾RNA (shRNA)抑制TRPM7減少了細胞間線粒體轉(zhuǎn)移,，惡化了治療效果,。值得注意的是，這些機制在睪丸衰老過程中的慢性炎癥中重現(xiàn),。綜上所述,，該研究首次揭示了線粒體轉(zhuǎn)移是SLCs維持睪丸免疫微環(huán)境穩(wěn)態(tài)的強大機制，這是一個新的治療靶點,，可用于限制與男性不育相關(guān)的免疫相關(guān)疾病的炎癥,。
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